prosdo.ru
добавить свой файл
1
Органические ацидурии

Е.П. Здыбская

Кафедра медицинской генетики ХГМУ

Харьковский специализированный медико-генетический центр

Лекция
Органические ацидурии (ацидемии) – группа наследственных заболеваний, характерезующаяся нарушением промежуточного обмена с накоплением карбоксильных кислот. Накопление токсических соединений нарушают внутриклеточные биохимические пути метобализма, включая катаболизм глюкозы (гликолиз), синтез глюкозы (глюконеогенез), обмен аминокислот и аммиака, метаболизм пуринов, пиримидинов, а также жиров.








гликолиза

глюконеогенеза накопление нарушение аминокислот

токсичных внутриклеточных жиров

соединений биохимических аммиака

путей пиринов, пиримидинов

Клинически органические ацидурии проявляются тяжелым поражением нервной системы; у детей раннего возраста возможны состояния, угрожающие жизни, так называемые “ катастрофы монатального периода”.У более взрослых пациентов развивается тяжелая полиорганная симптоматика.

Сообщения об органических ацидуриях появились в 1966 году, когда было описано изовалериановая ацидемия. В настоящее время известно более 50 различных в фенотипическом и биохимическом отношениях органических ацидурий и свыше 1000 различных органических кислот. Наиболее сложные органические ацидурии обусловлены нарушением обмена аминокислот с разветвленной цепью. Накопление коэнзим А – метаболитов в митохондриях в патогенетическом отношении является важной отличительной чертой многих органических ацидурий по сравнению с аминоацидопатиями. В более широком смысле органические ацидурии включают в себя нарушения окисления жирных кислот.


Органические ацидурии – общий признак болезней биоэнергетики, они встречаются значительно чаще, чем возможно только путем определения спектра органических кислот крови и мочи методом тандемной газовой хромато-масс-спектрометрии.

Концентрация органических кислот в моче в 100 раз превосходит их концентрацию в сыворотке крови, так как после клубочковой фильтрации в почках органические кислоты экстенсивно не реабсорбируются в почечных канальцах. Поэтому определение органических кислот чаще всего производится в моче.
Органические кислоты - это низкомолекулярные соединения, являющиеся продуктами обмена аминокислот, углеводов, липидов и биогенных аминов.
Большинство органических ацидурий /ацидемий наследуется аутосомно-рецессивно, возможно Х-сцепленное наследование (глутаровая ацидемия II типа, вариант дефицита пирувойдегидрогенозного комплекса). В родословных пробандов возможны случаи сходной патологии или ранней смерти у сибсов.
Клинические проявления

Клинические проявления органических ацидурий варьируют в

широких пределах:

В неонатальном периоде (неонатальная форма):


  • метаболическая энцефалопатия “ интоксикационного типа “

  • вялость

  • проблемы со вскармливанием, отказ от еды

  • дегидротация

  • гипотония / гипертония мышц конечностей

  • миоклонические судороги

  • нарушение регуляции вегетативной нервной системы, отек мозга, кома, полиорганная недостаточность

  • необычный запах мочи

  • дизморфичные черты лица



Хроническая интермиттирующая форма

(манифестация вплоть до пубертатного возраста)


  • рецидивирующие эпизоды кетоацидотической комы

  • вялость

  • атаксия

  • очаговая неврологическая симптоматика

  • ступор, кома
  • синдром Рейе (острая гепато- энцефалопатия с жировой дистрофией печени, особенно во время инфекционных заболеваний, рвота, летаргия)


  • отвращение к мясу, рыбе, молочным продуктам.



Хроническая прогрессирующая форма


  • макроцефалия, микроцефалия

  • задержка роста

  • хроническая рвота

  • анорексия

  • остеопороз

  • гипотония

  • умственная отсталость

  • рецидивирующие инфекции (особенно кандидозы)


Осложнения


  • демиелинизация

  • некрозы базальных ядер

  • нефрит

  • панкреатит

  • дерматозы (эпидермолиз)

  • остеопороз

  • кардиомиопатия

  • анемия

  • понижение слуха

  • понижение зрения


Лабораторные данные


  • кетоз ( кетоацидоз )

  • значительное повышение триглицеридов

  • повышение лактата в крови

  • повышение аммиака

  • гипогликемия/гипергликемия

  • нейтропения

  • тромбоцитопения

  • снижение уровня мочевины

  • панцитопения

  • гипокальциемия

  • повышение уровня мочевой кислоты


Для уточнения диагноза необходимо:


  • опредиление органических кислот в моче (метод газовой хроматоградии/масс-спектроскопии)

  • определение уровня карнитина

  • определение уровня ацилкарнитинов

  • определение спектра аминокислот в плазме


Классические органические ацидурии


  • изовалериановая ацидурия

  • 3-метилкротонилгицинурия

  • 3-метилглюконовые ацидурии:

синдром Барта

синдром Костева

  • пропионовая ацидурия

  • метилмалоновая ацидурия

  • глутаровая ацидурия, I тип

  • болезнь Канавана

  • L-2-гидроксилглутаровая ацидурия



Пропионовая ацидурия.
Пропионовая кислота- промежуточный метаболит изолейцина, валина, треонина, метионина, жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина. В норме эта кислота карбоксилируется до метилмалоновой кислоты с участием митохондриального фермента пропиония- СоА-карбоксилазы, для которого в качестве кофактора требуется биотин. Таким образом заболевание возникает при дефекте фермента пропиония –СоА-карбоксилазы (РСС). РСС- ингибирует цикл трикарбоновых кислот и другие ферменты.
Клиника неспецифична.

В большинстве случаев симптомы появляются в течении первых дней жизни:

  • рвота

  • нарушение вскармливания

  • гипотония

  • летаргия

  • дегидратация

  • ацидоз, быстро прогрессирует и приводит к коме и смерти

  • судороги ( в 30% случаев)


Если ребенок выживает, в дальнейшем аналогичные приступы отмечаются на фоне интеркуррентных заболеваний или после приема высокобелковых продуктов. В межприступный период ребенок наблюдается по поводу умственной отсталости.
Лабораторные данные:


  • выраженный ацидоз, кетоз

  • нейтропения, тромбоцитопения

  • гипогликемия, гипергликемия

  • гипераммониемия


Диагностика:

В моче определяется повышение уровня пропионовой кислоты, метилмолоновой кислоты, метилцитрита; снижение уровня карнитина; повышение пропионилкарнитина.

В плазме- повышение уровня глицина, аланина.
Лечение:

При острых приступах:

  • проведение перитонеального или гемодиализа

  • коррекция ацидоза

  • ограничение белка до 0,25- 0,5 г/кг в сутки при адекватном количестве калорий

  • биотин по 10 мг/сут в период начального приступа


Длительное лечение:


  • низкобелковая диета (0,5-1,5 г/кг/сутки)

  • мониторное наблюдение за ростом ребенка, биохимический контроль

  • L-карнитин 50-100 мг/кг/сут

  • метронидазол 10 мг/кг в течении 10 дней в месяц (для снижения пропионовой кислоты, вырабатываемой флорой тонкого кишечника)


Осложнения:

Умственная отсталость.

Экстрапирамидная симптоматика.

Остеопороз.
Прогноз:

Отдаленный прогноз сомнителен.

Смерть может наступить в период острого приступа в любом возрасте.
Метилмалоновая ацидемия (ацидурия)
Существует несколько генетически гетерогенных форм. Одна из них связана с нарушением образования дезоксиаденозилкобаламина (коферментдефицитная ацидурия). Другая форма имеет в основе дефект апофермента метилмалонил-КоН-мутазы (апоферментдефицитная ацидурия). При этом происходит нарушение утилизации витамина В12. В результате в крови обнаруживается метилмалоновая кислота, глицин и другие АК , спиномозговой жидкости- метилмалоновая кислота.

При рождении дети обычно не отличаются от здоровых. Однако в течении первой недели (при мутазной недостаточности) или спустя месяц (при нарушениях синтеза аденозилкобаламина) развивается летаргия, повторные рвоты, дегидратация, респираторные расстройства и гипотония. Наряду с этим выявляется лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Может быть внутричерепное кровоизлияние.

Диагностика:
У части больных метаболический ацидоз, сочетающийся с кетозом; гипераммониемия, гиперглицинемия, повышен аланин, повышена метилмолоновая кислота в крови, моче.
Осложнения:
УО ; экстрапирамидная недостаточность, остеопороз, прогрессирующая почечная недостаточность.
Дифференциальная диагностика:

Нарушение метаболизма витамина В12; недостаточность витамина В12.

Лечение:

  • ограничение белка(1,5 г/кг/день)


  • большие дозы витамина В12

  • L-карнитин


Если диагноз не поставлен в течении 2-х месяцев, у выживших детей наступают повторные приступы ацидоза, задержка физического и умственного развития.


Изовалериановая ацидурия (ацидемия)
Это заболевание обусловлено дефицитом изовалерия- СоА -дегидрогеназы. При распаде лейцина этот фермент катализирует превращение изовалериановой кислоты в 3-метилкротоновую.

AR 2 клинические формы: острая и хроническая.
Клинические проявления:
Острая- проявляется в первые дни жизни ребенка рвотой, отказом от груди и выраженным ацидозом. Развивается летаргия, судороги, кома. Если не начата соответствующая терапия, наступает смерть. Большая часть детей умирает от кетоацидоза на 3-й неделе жизни, также смерть может наступить от геморрагического диатеза в сочетании с панцитопенией или интеркуррентной инфекцией. Рвота иногда настолько сильная, что заставляет заподозрить пилоростеноз. появляется запах “потных ног”. Геморрагический диатез может способствовать возникновению внутричерепных кровоизлияний.

Встречается более редкая форма (хроническая) с умеренно выраженными проявлениями, которые могут отсутствовать до возраста нескольких месяцев или лет.
Лабораторная диагностика:


  • кетоацидоз

  • нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения

  • гипокальциемия, гипергликемия

  • гипераммониемия



Диагностика:
Повышение уровня изовалериановой кислоты и изовалерилглицина в моче и жидкостях организма.
Лечение:
L-карнитин 50-100 мг/кг/день; карнитин 50-100 мг/кг/день + L-глицин 150-200 мг/кг/день; в остром периоде- глицин 800 мг/день.

Диета: безбелковая или безлейциновая.
Прогноз:

Благоприятный при ранней постановке диагноза и строгом соблюдении курса лечения.


3-метилглюкаконовые ацидурии
Это гетерогенная группа нарушений, характеризующаяся экскрецией 3-метилглутаконовой кислоты.

Генетическая и биохимическая причина большинства нарушений в этой группе еще недостаточно выявлены. По-видимому, в основе этой патологии лежат дефекты биоэнергетического обмена в митохондриях, а также нарушения в синтезе стеролов.

Клинические проявления варьируют от умеренно выраженных признаков отставания двигательного и речевого развития до значительных неврологических нарушений с элементами самоповреждения. В эту группу относятся синдром Барта (X-сцепленное наследование) и синдром Костева (атрофия зрительного нерва, экстрапирамидные симптомы, мышечная спастичность).

Синдром Барта


  • прогрессирующая энцефалопатия

  • нейромышечные нарушения

  • сердечно-сосудистые нарушения (прогрессирующая гипертрофическая кардиопатия)

  • нейтропения

  • частые заболевания дыхательных путей, среднего уха, кожи.

В лечении- карнитин.

Церебральные органические ацидурии
Некоторые органические ацидурии имеют прогрессирующую неврологическую симптоматику, но без таких клинико-химических нарушений, как гипогликемия, метаболический ацидоз, лактоацидоз. Иногда уровень специфических метаболитов может быть несколько завышен.
Клинические признаки:


  • атаксия

  • миоклонические судороги

  • мозжечковая гипоплазия (аплазия)

  • изменения в базальных ядрах

  • симметричные нарушения в таламусе, гипоталамусе, стволе мозга

(дифференцировать с синдромом Ли) .
Дифференциальная диагностика:


  • нарушения обмена биотинов

  • митохондриопатии

  • другие метаболические нарушения с поражением ЦНС

В группу церебральных органических ацидурий входят:


  • глутаровая ацидурия I тип

  • болезнь Канавана

  • L-2-гидроксиглутаровая ацидурия


Болезнь Канавана:
Клиника: - УО

  • прогрессирующая эпилептическая энцефалопатия

  • макроцефалия

  • лейкодистрофия

  • атрофия зрительных нервов


Фермент - аспартоацилаза
Диагноз - в моче- повышена N-ацетиласпарагиновая кислота
Лечение - симптоматическое
Прогноз - неблагоприятный в случае классической формы болезни Канавана.

Глутаровая ацидурия I тип
AR- тип наследования.

Дефицит фермента глутарил-СоА-дегидрогеназы.
КЛИНИКА:

Важным ранним признаком ГА I (до возникновения энцефалопатического криза) является отклонение показателя роста окружности головы у ребенка от нормальных процентилей в первые 6 месяцев жизни, что в итоге приводит к макроцефалии.

В первые месяцы жизни у детей отличаются:

  • макроцефалия при рождении

  • гипотония, дистония, дискинезия, тетраплегия

  • тремор, вздрагивания

Решающей информацией при постановке диагноза ГА I является обнаружение при проведении НСГ, ЯМРТ, КТ атрофии лобно- височной области мозга и повышение в этой области количества ликвора.

При небольшой травме могут легко повреждаться сосуды -> субдуральные кровоизлияния -> двусторонние субдуральные гематомы. Часто у этих детей обнаруживают субэпендимальные кисты в каудально-таламической области, которые регрессируют к 6-12 месяцам.

Большинство пациентов с ГА I испытывает в своей жизни лишь один энцефалопатический криз, однако этот единственный криз вызывает необратимые церебральные изменения и характерные для него дистонико-дискинетические расстройства. Эти неврологические симптомы трудно поддаются коррекции. В начальной стадии интеллект детей не поражен. Если болезнь остается необнаруженной и нелеченной, в последующие годы часто развиваются генерализованная церебральная атрофия, мышечная спастичность с признаками поражения спинного мозга и УО.


Даже при лечении 20% пациентов умирает от последующего метаболического криза или от интеркуррентных заболеваний.

У 25% пациентов не отмечается метаболических кризов, но при отсутствии лечения у них развиваются дистонико-дискинетические изменения. Несмотря на постановку диагноза и лечение, 20% пациентов умирает от внезапного криза и интеркуррентных заболеваний.
ЛЕЧЕНИЕ:

Малобелковая диета (до 1 г. белка на 1 кг. массы тела) с ограничением в суточном рационе лизина (40-60мг/кг) и триптофана (15-40 мг/кг).

Рибофлавин в дозе 25-100 мг/кг или 100-200 мг/сутки.

L-карнитин 30-200 мг/кг.

Баклофен в дозе 1-2 мг/кг.