prosdo.ru 1
Лекция 8


Клеточный иммунитет



Клеточный иммунитетэто иммунитет, опосредованный клетками.

Клеточный иммунитет является основным способом защиты организма от:

1) внутриклеточных бактерий, вирусов, грибов;

2) чужеродных клеток и тканей, измененных своих клеток.

Клеточный иммунитет является основой трансплантационного и противоопухолевого иммунитета. Реакции клеточного иммунитета лежат в основе аллергий IV типа и ряда аутоиммунных заболеваний.

Клеточный иммунитет может быть перенесен в другой организм с помощью сенсибилизированных лимфоцитов.

Основными эффекторами клеточного иммунитета являются Т-цитотоксические лимфоциты. Помимо цитотоксических Т- лимфоцитов, в развитии и реализации клеточной формы защиты организма принимают участие НК-клетки и макрофаги (К-клетки).

Защитное действие клеточных иммунных реакций проявляется:

– в цитотоксическом действии иммунокомпетентных клеток на клетки-мишени (в киллинге клеток, инфицированных вирусом, чужеродных, опухолевых клеток или отторжении трансплантата);

– во внутриклеточном переваривании бактерий (внутриклеточном киллинге).

1. В цитотоксическом разрушении клеток-мишеней (клеток, инфицированных вирусом, опухолевых и аллогенных клеток) принимают участие Т-киллеры, НК-клетки, макрофаги (К-клетки), которые используют следующие механизмы (Рис 12-1.).

Р и с. 12-1. Механизмы цитотоксического разрушения клеток-мишеней в клеточных иммунных реакциях.
Т-лимфоциты (СD8+- клетки) и НК-клетки (СD16+- клетки) цитолиз клеток-мишеней вызывают посредством продукции перфоринов и фрагментинов. Механизм цитолиза приведен на рис.12-5, 12-6.

Распознавание ими клеток-мишеней и чужеродных антигенов не связано с представлением антигенных пептидов молекулами ГКГ. В отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, развитие цитотоксичности в ряду НК-клеток не требует их пролиферации и дифференцировки. НК-клеточная активность не повышается при вторичном иммунном ответе; в ряду НК-клеток не формируются клетки «иммунной памяти». Цитотоксическая активность НК-клеток усиливается под влиянием ИЛ-2, ИНФ, ИНФ, ИЛ-12, ИЛ-15. НК-клетки способны без предварительной сенсибилизации, при первой встрече вызывать лизис клеток-мишеней (оказывать прямое цитотоксическое действие). Механизм цитотоксического действия НК-клеток на клетки-мишени аналогичен тому, который используют Т-киллеры. Они, как и Т-лимфоциты, продуцируют перфорины, фрагментины и несут мембрано-связанные Fas лиганды.



Р и с. 12-5. Экзоцитоз перфоринов Т-киллером и образованние поры в мембране клетки-мишени.



Р и с 12-6. Пути индукции апоптоза клеток-мишеней Т-киллерами.

Макрофаги, К-клетки цитолиз клеток-мишеней вызывают через развитие реакции АЗКЦ. Механизм цитотоксического действия приведен на рис.12-7.

Р и с. 12-7. Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность.

2. Клеточные иммунные реакции являются основным способом защиты организма от внутриклеточных бактерий. Переваривание бактерий, для которых основной "средой обитания" являются макрофаги, происходит в результате активации инфицированных клеток факторами (секреторным ИНФ- и мембранным ФНО), которые продуцируются стимулированными антигеном Т-клетками воспаления. Механизм такого процесса приведен на рисунке 12-8.




Р и с. 12-8. Механизм активации инфицированных макрофагов Т-лимфоци­тами.

В результате распознавания иммуногенного комплекса на инфицированных макрофагах CD4+ Т-клетки воспаления активизируются, и экспрессируют на своей поверхности ФНО и усиливают продукцию ИНФ. Совместное действие этих цитокинов приводит к кислородному взрыву в макрофагах и активному накоплению в них веществ с бактерицидной активностью. Кроме того, в активированных макрофагах усиливается экспресссия молекул ГКГ 2 класса и рецептора ФНО, что обеспечивает дополнительное вовлечение наивных Т-клеток воспаления в иммунный процесс.

Основные феномены клеточного иммунитета.

К основным феноменам клеточного иммунитета относятся: адоптивный иммунитет, трансферреакция, реакция в смешанной культуре лимфоцитов, феномен инактивации несингенных стволовых кроветворных клеток.


Адоптивный иммунитет. Феномен адоптивного иммунитета впервые был получен Р.Биллингхемом и соавт. в 1954г. Авторы показали, что иммунологически активная ткань, перенесенная в организм нового хозяина, способна активно функционировать и развивать клеточные иммунные реакции. Такой перенесенный и воспринятый иммунитет получил название адоптивного иммунитета.

Клетками, ответственными за развитие адоптивного иммунитета являются Т-лимфоциты.

Адоптивный иммунитет может быть перенесен к трансплантатам, опухолям, чужеродным клеткам, к любым антигенам, вызывающим Т-клеточные иммунные реакции.

Схема воспроизведения адоптивного иммунитета к кожному трансплантату приведена на рисунке 12-9.


Р и с. 12-9. Схема воспроизведения адоптивного иммунитета.
Реакция в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ). Эта реакция является пробирочным вариантом Т-клеточной иммунной реакции. Она включает этапы распознавания трансплантационных антигенов и формирования цитотоксических Т-лимфоцитов.

Суть реакции заключается в том, что совместное культивирование in vitro лимфоцитов генетически различающихся индивидуумов приводит к активации наивных цитотоксических Т-лимфоцитов (проявляющейся в активации у них синтеза ДНК, РНК, белка и экспрессии на мембране активационных молекул) и трансформации их в течение 72-96 часов в киллерные клетки. Схема реакции приведена на рисунке 12-10.

Р и с. 12-10. Реакция в смешанной культуре лимфоцитов.

Реакция развивается при взаимодействии генетически различающихся (аллогенных) лимфоцитов. Результат реакции состоит в накоплении цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+ Т-клеток), специфичных к антигенам гистосовместимости клеток-стимуляторов. В первичной культуре предшественники ЦТЛ (пр. CD8), представленные в суммарной популяции анализируемых лимфоцитов, после распознавания аллоантигенов клеток-стимуляторов вступают в процесс пролиферации и дифференцировки в зрелые ЦТЛ (CD8). Интенсивность пролиферативной реакции оценивают по включению ЗH-mимuдuнa в размножающиеся клетки. Для созревания пр. CD8 необходима помощь со стороны макрофагов и хелперных CD4+ Т-клеток (Тн1), образующихся из антигенраспознающих предшественников (ТнО). Оценку накопившихся в первичной культуре CD8+ Т-клеток проводят по вторичной культуре. В качестве мишеней используют те аллогенные клетки, которые в первичной культуре выступали стимуляторами.


Микст-реакция существует в двух вариантах: однонаправленном и двунаправленном. В двунаправленной реакции в иммунный процесс включаются лимфоциты обоих индивидуумов, в однонаправленной реакции – только лимфоциты одного индивидуума, лимфоциты другого индивидуума выступают в роли клеток-индукторов иммунного ответа. Для того, чтобы клетки второго индивидуума не участвовали в иммунной реакции в качестве отвечающих клеток, их облучают рентгеновскими или -лучами в сверхлетальной дозе или обрабатывают митомицином-С.

В настоящее время микст-реакция широко используется в подборе пар донор-реципиент для определения степени их генетической идентичности и иммунологической совместимости.

Феномен инактивации несингенных стволовых гемопоэттеских клеток. Заключается феномен в способности Т-лимфоцитов в организме реципиента подавлять нормальное функционирование, пролиферацию и дифференцировку чужеродных гемопоэтических стволовых клеток. Феномен проявляется в подавлении эндогенного колониеобразования и кроветворения у сублетально облученных индивидуумов при трансплантации аллогенных лимфоидных клеток и в подавлении экзогенного колониеобразования и кроветворения при трансплантации кроветворных (костномозговых) клеток с генетически неидентичными лимфоцитами. Феномен хорошо прослеживается в следующем эксперименте (Рис.12-11.). Феномен инактивации несингенных стволовых клеток объясняет терапевтическую неэффективность одновременной трансплантации костного мозга (при нарушениях гемопоэза), полученного от различных доноров, и неэффективность обогащения костномозгового трансплантата лимфоцитами от другого донора.

Рис. 12-11. Схема воспроизведения феномена инактивации несингенных стволовых клеток.