prosdo.ru
добавить свой файл
1
ВВЕДЕНИЕ


Системные заболевания соединительной ткани

Системные заболевания соединительной ткани, или диффузные заболевания соединительной ткани, — группа заболеваний, характеризующихся системным типом воспаления различных органов и систем, сочетающимся с развитием аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, а также избыточным фиброзообразованием.
Группа системных заболеваний соединительной ткани включает в себя следующие заболевания:
• системная красная волчанка;
• системная склеродермия;
• диффузный фасциит;
• дерматомиозит (полимиозит) идиопатический;
• болезнь (синдром) Шегрена;
• смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа);
• ревматическая полимиалгия;
• рецидивирующий полихондрит;
• рецидивирующий панникулит (болезнь Вебера—Крисчена).
Кроме того, в настоящее время к этой группе относят болезнь Бехчета, первичный антифосфолипидный синдром, а также системные васкулиты.
Системные заболевания соединительной ткани объединены между собой основным субстратом — соединительной тканью — и схожим патогенезом.
Соединительная ткань — это очень активная физиологическая система, определяющая внутреннюю среду организма, происходит из мезодермы. Соединительная ткань состоит из клеточных элементов и межклеточного матрикса. Среди клеток соединительной ткани выделяют собственно соединительно-тканные — фибробласты — и такие их специализированные разновидности, как ходробласты, остеобласты, синовиоциты; макрофаги, лимфоциты. Межклеточный матрикс, значительно превосходящий количественно клеточную массу, включает коллагеновые, ретикулярные, эластические волокна и основное вещество, состоящее из протеогликанов. Поэтому термин «коллагенозы» устарел, более правильное название группы — «системные заболевания соединительной ткани».

В настоящее время доказано, что при системных заболеваниях соединительной ткани происходят глубокие нарушения иммунного гомеостаза, выражающиеся в развитии аутоиммунных процессов, то есть реакций иммунной системы, сопровождающихся появлением антител или сенсибилизированных лимфоцитов, направленных против антигенов собственного организма (аутоантигенов).

В основе аутоиммунного процесса лежит иммунорегуляторный дисбаланс, выражающийся в угнетении супрессорной и увеличении «хелперной» активности Т-лимфоцитов с последующей активацией В-лимфоцитов и гиперпродукцией аутоантител самой различной специфичности. При этом патогенетическая активность аутоантител реализуется через комплементзависимый цитолиз, циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы, взаимодействие с клеточными рецепторами и в итоге приводит к развитию системного воспаления.
Таким образом, общность патогенеза системных заболеваний соединительной ткани — нарушение иммунного гомеостаза в виде неконтролируемого синтеза аутоантител и образования иммунных комплексов антиген-антитело, циркулирующих в крови и фиксирующихся в тканях, с развитием тяжелой воспалительной реакции (особенно в микроциркуляторном русле, суставах, почках и пр.).
Кроме близкого патогенеза, для всех системных заболеваний соединительной ткани являются характерными следующие черты:
• мультифакториальный тип предрасположения с определенной ролью иммуногенетических факторов, связанных с шестой хромосомой;
• единые морфологические изменения (дезорганизация соединительной ткани, фибриноидные изменения основного вещества соединительной ткани, генерализованное поражение сосудистого русла — васкулиты, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты и др.);
• схожесть отдельных клинических признаков, особенно в ранней стадии болезни (например, синдром Рейно);
• системность, полиорганность поражения (суставы, кожа, мышцы, почки, серозные оболочки, сердце, легкие);
• общие лабораторные показатели активности воспаления;
• общие групповые и характерные для каждой болезни иммунологические маркеры;
• близкие принципы лечения (противовоспалительные средства, иммуносупрессия, экстракорпоральные методы очищения и пульскортикостероидная терапия в кризовых ситуациях).

Этиология системных заболеваний соединительной ткани рассматривается с позиций мультифакторной концепции аутоиммунитета, согласно которой развитие этих болезней обусловлено взаимодействием инфекционных, генетических, эндокринных и внешнесредовых факторов (то есть генетическая предрасположенность + внешнесредовые факторы, такие как стресс, инфекция, переохлаждение, инсоляция, травма, а также действие половых гормонов, в основном женских, беременность, аборты — системные заболевания соединительной ткани).

Чаще всего внешнесредовые факторы либо обостряют скрыто протекающую болезнь, либо являются, при наличии генетической предрасположенности, пусковыми моментами возникновения системных заболеваний соединительной ткани. До сих пор ведутся поиски конкретных инфекционных этиологических факторов, в первую очередь вирусных. Возможно, что происходит еще внутриутробное инфицирование, об этом свидетельствуют эксперименты на мышах.
В настоящее время накоплены косвенные данные о возможной роли хронической вирусной инфекции. Изучается роль пикорнавирусов при полимиозите, РНК-содержащих вирусов — при кори, краснухе, парагриппе, паротите, системной красной волчанке, а также ДНК-содержащих герпетических вирусов — Эпштейна—Барр цитомегаловируса, вируса простого герпеса.
Хронизация вирусной инфекции связана с определенными генетическими особенностями организма, что позволяет говорить о нередком семейно-генетическом характере системных заболеваний соединительной ткани. В семьях больных, по сравнению с семьями здоровых и с популяцией в целом, чаще наблюдаются различные системные заболевания соединительной ткани, особенно среди родственников первой степени родства (сестер и братьев), а также более частое поражение монозиготных близнецов, чем дизиготных.
Многочисленными исследованиями показана ассоциация между носительством определенных HLA-антигенов (которые размещаются на коротком плече шестой хромосомы) и развитием конкретного системного заболевания соединительной ткани.
Для развития системных заболеваний соединительной ткани наибольшее значение имеет носительство II класса HLA-D-генов, локализующихся на поверхности В-лимфоцитов, эпителиальных клеток, клеток костного мозга и др. Например, системная красная волчанка ассоциируется с DR3-антигеном гистосовместимости. При системной склеродермии отмечается накопление А1, В8, DR3-антигенов в сочетании с DR5-антигеном, а при первичном синдроме Шегрена — высокая связь с HLA-B8 и DR3.

Таким образом, механизм развития таких сложных и многоликих заболеваний, какими являются системные заболевания соединительной ткани, до конца не изучен. Однако практическое применение диагностических иммунологических маркеров заболевания и определение его активности позволит улучшить прогноз при этих заболеваниях

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое мультисистемное заболевание с многообразными дефектами иммунной регуляции, характеризующееся нарушениями толерантности к аутоантигенам клеточных ядер, цитоплазмы и мембран и образованием аутоантител к этим структурам (Hansen A. et al., 2007; Rahman A., Isenberg D.A.,2008). В настоящем сообщении остановимся на общепринятых и достаточно хорошо изученных кардинальных вопросах этиологии и патогенеза СКВ.

Рассмотрим современные взгляды на роль вирусной инфекции, генетических факторов и половых

гормонов в развитии заболевания; охарактеризуем развивающиеся при СКВ дефекты Т-, В- и NK-лимфоцитов; обсудим патофизиологическую роль нарушений продукции цитокинов, дефектов толерантности к аутоантигенам и изменений идиотип антиидиотипических сетей, рассмотрим аспекты

поликлонального В-клеточного ответа при СКВ, современные представления об аутоантителах

(ауто-АТ) к ДНК, к растворимым антигенам тканевых рибуноклеопротеинов, к антигенам цитоплазмы нейтрофильных гранулоцитов, особенности неконтролируемого иммунокомплексного процесса при

СКВ (Ardoin S.P., Pisetsky D.S., 2008; Horwitz D.A.,2008; Sestak A.L. et al., 2008). Отдельно рассмотрим некоторые аспекты патогенеза волчаночного гломерулонефрита (ВГН).
Роль вирусной инфекции

В последние годы отмечается активация исследований возможной роли вирусной инфекции в развитии СКВ, что связано с установлением наличия отчетливых взаимоотношений молекулярной иммунологической мимикрии между протеинами вируса Эпштейна — Барр и некоторыми ауто-АТ при волчанке у человека и экспериментальных животных.
Генетические факторы

Представлено довольно много доказательств существования генетической предрасположенности к СКВ у человека, о чем свидетельствуют семейная и этническая предрасположенность к этому заболеванию и его связь с различными генетическими факторами. Так, если заболеваемость СКВ в общей популяции варьирует от 1:10 000 до 1:1000 населения, то у родственников первой степени родства она составляет от 1:250 до 1:20. Заболеваемость СКВ у монозиготных близнецов с СКВ достигает ≥60%, а у дизиготных приближается к таковой у родственников первой степени родства. В США заболеваемость СКВ у представителей негроидной расы с черной кожей в 3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы (Sestak A.L. et al., 2008).


Среди генетических факторов, определяющих предрасположенность к развитию СКВ (или отдельных иммунологических изменений, повышающих риск ее возникновения), ведущее место отводится генам главного комплекса гистосовместимости. У больных СКВ наблюдается превалирование определенных гаплотипов НLA-системы I класса (A1, B7, B8, В8, В18, C4A, C4B), II класса (DR2 —аллели DRB1*03, DRB1*15, DRB1*16, DRB1*1601,D R B 1 * 1 5 0 3 ; D R 3 , D R 7 , D Q 2 , D Q 3 — а л л е л и

DQA1*0102, DQB1*0502, DQB1*0602, DQB1*0201,DQB1*0303, DQB11*0304) и III класса. Показано,

что риск развития СКВ существенно повышается при наличии у обследуемого одновременно ≥2 перечисленных гаплотипов HLA-системы.

Половые Гормоны

На определенную роль половых гормонов в развитии СКВ указывает значительное превалирование заболевания у женщин репродуктивного возраста, что существенно меньше его распространенности у детей и лиц пожилого возраста. Получены доказательства нарушения метаболизма эстрогенов у больных СКВ и их родственников, что представляется важным в свете данных о влиянии половых гормонов на гены, контролирующие иммунный ответ.

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ

МЕХАНИЗМЫ

В патогенезе СКВ важное место отводится иммунным механизмам, многие аспекты которых, несмотря на интенсивное изучение, остаются неясными. СКВ характеризуется изменениями практически всех известных функций иммунокомпетентных клеток. СКВ ассоциирована с многообразными клеточными иммунологическими нарушениями (Rahman A., Isenberg D.A., 2008). При активном течении заболевания наблюдаются увеличение пролиферации стволовых клеток, преждевременная инволюция тимуса, вакуолизация тимического эпителия, нарушение продукции тимических гормонов. Особое место среди иммунных нарушений занимают т-клеточные дефекты. Часто выявляются уменьшение количества циркулирующих Т-лимфоцитов, изменение уровней и функциональной активности их субпопуляций. Многие исследователи полагают, что дефекты Т-клеточных субпопуляций с нарушением иммунорегуляции могут играть центральную роль в патогенезе СКВ. Показано, что блокирование CD4+ Т-клеток предупреждает начало заболевания, кроме того, атимические мыши не развивают СКВ (Horwitz D.A., 2008).


Отмечаемый при СКВ дефицит супрессорной функции ведет к повышению синтеза антител (АТ) и, возможно, к продукции ауто-АТ. Показано, что продукция АТ к ДНК может воспроизводиться in vitro совместным культивированием Т- и В-клеток больных активной СКВ. СD8+-клетки (супрессоры/цитотоксики) больных неактивной СКВ супрессируют продукцию АТ к ДНК, в то время как CD8+-клетки больных активной СКВ таким свойством не обладают. Это свидетельствует о возможной роли нарушения CD8+-супрессорной активности в продукции АТ к ДНК у пациентов с СКВ. Среди наиболее убедительных доказательств важной роли Т-клеток в патогенезе СКВ приводятся сообщения о значительных и часто драматических терапевтических эффектах, получаемых при воздействии агентов, истощающих Т-клетки. У части пациентов с тяжелыми ренальными поражениями, резистентными к общепринятой иммунодепрессивной терапии, получен хороший клинический эффект в результате облучения лимфатических узлов (Navarra S.V., 2006).
Нарушения систем цитокинов

Им отводится важное место в развитии СКВ у человека и у экспериментальных животных. Цитокины

І типа (интерлейкины-2, -12, интерферон-γ) принимают участие в клеточно-опосредованных имунных

реакциях. При СКВ снижена продукция интерлейкина-2 CD4+клетками; Т-лимфоциты имеют нарушенную способность к образованию интерлейкина-2; значительно повышен уровень интерферона-γ (введение интерферона-γ активирует течение СКВ; блокирование рецепторов интерферона-γ превентирует развитие ВГН у мышей); интерлейкин-12 ингибирует спонтанную продукцию иммуноглобулинов; образование интерлейкина-12 В-лимфоцитами нарушено (в эксперименте введение интерлейкина-12 мышам снижает активность СКВ). Цитокины ІІ типа (интерлейкины-4, -6, -10) регулируют продукцию АТ. Продукция интерлейкина-10 при СКВ значительно увеличена, что коррелирует с активностью заболевания; продукция ауто-АТ к ДНК блокируется АТ к интерлейкину-10. Цитокины ІІІ типа (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-альфа—TNF-α, фактор, трансформирующий рост-бета —TGF-β) влияют на различные компоненты клеточных и гуморальных иммунных реакций. Уровни интерлейкина-1 и TNF-α повышены при СКВ. Продукция TNF-α активируется иммунными комплексами, он выявляется в гломерулярных структурах при биопсии почки у больных ВГН.


При СКВ наблюдаются разноплановые В-клеточные нарушения, обусловливающие гиперактивность В-лимфоцитов, что является одной из характерных особенностей заболевания. Внутренний дефект В-лимфоцитов при СКВ проявляется увеличением спонтанного синтеза иммуноглобулинов на одну клетку in vitro, повышением количества IgG- и IgA-секретирующих клеток и снижением ответа на митоген лаконоса. В-клетки больных СКВ имеют дефекты восприятия регуляторных сигналов, что также отчасти может объяснять их избыточную реактивность. У пациентов с СКВ отмечают увеличенные количества созревающих В- клеток , а также повышение скорости пролиферации и активации В-клеток и скорости секреции иммуноглобулинов В-клетками. Так, количество иммуноглобулин секретирующих В-клеток у больных с высокой степенью активности СКВ в 50 раз превышает нормальные значения, а у больных с неактивной СКВ эти уровни превосходят норму лишь в 2–3 раза.

Предложено несколько объяснений характерной для СКВ В-клеточной гиперактивности:

• экспансия уникальных популяций В-клеток, предрасположенных к продукции ауто-АТ;

• внутренние дефекты В-клеток (увеличенная восприимчивость к стимулирующим влияниям и/

или гиперпродукция факторов роста, сниженная восприимчивость к ингибиторным влияниям);

• избыточная продукция факторов роста в микроокружении;

• аутоантигенуправляемая иммуностимуляция;

• поликлональная активация В-клеток.
Нарушения толерантности

к аутоантигенам

К важнейшим факторам патогенеза СКВ относят нарушения процессов, обеспечивающих развитие толерантности к аутоантигенам, закономерным следствием чего является ненормальная продукция широкого спектра ауто-АТ (Sanchez E. et al.,2006; Navarra S.V,. 2008). Возможными причинами

развития дефектов толерантности могут быть как Т-, так и В-зависимые нарушения. При этом среди

первых можно выделить:

• нарушения внутритимических отбора и уничтожения аутореактивных Т-клеток;


• н а р у ш е н и я р а з в и т и я п е р и ф е р и ч е с к о й Т-клеточной анэргии;

• дефекты функции Т-супрессоров;

• гиперактивность Т-хелперов, ведущая к гиперактивации В-клетки.

Среди В-клеточных дефектов выделяют:

• избыточный ответ В-клеток на иммуностимуляторные сигналы и избыточную продукцию В-лимфоцитами таких сигналов;

• сниженный ответ на толерогенные сигналы и сниженную продукцию таких сигналов;

• селективный отбор атипических аутореактивных В-клеток.


Дефекты идиотип-

антиидиотипических сетей

Определенное место в развитии гиперпродукции ауто-АТ при СКВ отводится нарушениям идиотипических сетей. Полагают, что имеет место сдвиг идиотипической регуляции в направлении стимулирования образования ауто-АТ. Дефекты идиотипической регуляции описываются у больных с активной СКВ, в то время как в период ремиссии они либо отсутствуют, либо представляются менее выраженными.
Роль NK-клеток

Важное значение в развитии иммунопатологических процессов при СКВ придается снижению абсолютного и относительного количества и нарушению функциональной способности NK-клеток. При этом развиваются нарушения как цитотоксической, так и иммунорегуляторной функций NK-лимфоцитов.

Снижение цитотоксической активности NK-клеток при СКВ представляет широко известный феномен, причем степень выраженности нарушения возрастает с увеличением активности заболевания. Изменения регуляторных NK-клеточных влияний включают как ослабление активирующего действия на СD8+ Т-супрессоров, так и усиление прямых хелперных влияний на В-клетки. Оба эти влияния обусловливают «разрешающий» эффект NK-клеток на накопление АТ-продуцирующих лимфоцитарных клонов. Инактивация NK-клеток может быть обусловлена воздействием антилимфоцитарных АТ, дефектами интерферонзависимой активации этих иммуноцитов, а также связыванием Fc-рецепторов NK-клеток ЦИК и другими гуморальными факторами. Поликлональный аутоантительный ответ при


СКВ характеризуется гетерогенным поликлональным ауто-АТ ответом. Ауто-АТ обусловливают развитие клинических проявлений заболевания как непосредственным воздействием на мишени (антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антилимфоцитарные и др. АТ), так и опосредованно, через

формирование и депозицию иммунных комплексов (ИК) с активацией каскадных систем и индукцией воспалительного ответа. По данным различных исследователей, частота выявления ауто-АТ и их спектр при СКВ широко варьируют, что может быть обусловлено как неоднородностью популяций больных по степени активности процесса, так и разноообразием используемых методик и реагентов (Bigler S. et al., 2008; Rahman A., Isenberg D.A., 2008). Различные типы ауто-АТ определяются с неодинаковой частотой. Так, АТ к нативной ДНК и к гистонам выявляются соответственно у 70–95 и 40% больных, в то время как АТ к АLU-протеину отмечаются лишь в 3% случаев. Некоторые ауто-АТ высокоспецифичны для СКВ (АТ к нативной или двуспиральной ДНК (dsДНК) и к Sm) и широко используются в качестве диагностических маркеров заболевания. Характерной особенностью «аутоантительного профиля» больных СКВ является наличие одновременно нескольких (обычно не менее 3) различных ауто-АТ, причем в ряде случаев их сочетания являются высокоспецифичными для заболевания, хотя специфичность каждого из них существенно ниже. Среди ауто-АТ наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные АТ, направленные против различных ядерных компонентов, включая ДНК, РНК, гистоны и нуклеопротеиновые комплексы (Bigler S. et al., 2008). Наряду с АТ к нуклеарным структурам при СКВ могут определяться АТ к мембранным и цитоплазматическим детерминантам различных клеток, растворимым протеинам и другим компонентам. Полагают, что в индукции образования ауто-АТ задействованы как неспецифические, так и антиген-специфические иммунорегуляторные нарушения.

Важная роль ауто-АТ в развитии некоторых клинических проявлений СКВ требует более подробного обсуждения отдельных типов АТ.


Ауто-AT к Днк

Среди выявляемых при СКВ антинуклеарных АТ особое значение в патогенезе заболевания придается ауто-АТ к ДНК, которые рассматриваются как классические ауто-АТ, характеризующие СКВ. Высокоавидные IgG-АТ к двуспиральной ДНК играют ведущую роль в индукции некоторых проявлений

СКВ (особенно ВГН) и являются хорошими маркерами активности заболевания. В соответствии с современными представлениями выделяют различные подклассы АТ-ДНК, которые отличаются по изотипам, комплементфиксирующим способностям, авидности к ДНК, антигенным специфичностям, заряду и идиотипам. Здоровые лица и здоровые мыши продуцируют АТ-ДНК в качестве компонента нормального иммунного репертуара. Эти «естественные» ауто-АТ представляют собой преимущественно IgM и реагируют, в основном, с односпиральной ДНК. Они имеют низкую авидность к ДНК и являются полиреактивными. Показано, что моноклональные антитела к ДНК реагируют с многими полинуклеотидами, Sm-антигеном, цитоскелетными протеинами, гистонами, ламинином, фосфолипидами, Fc участками Ig, структурами клеточной поверхности (на тромбоцитах, лимфоцитах), протеогликанами, таких как гепаран-сульфат, миелин, ганглиозиды, бактериальные полисахариды и протеины. При этом следует отметить, что в условиях нормального иммунного репертуара образуются не только IgM-низкоавидные ауто-АТ к односпиральной ДНК, но также некоторое количество IgM и IgG подклассов, которые связываются с двуспиральной (ds) ДНК. Важно указать, что IgM и IgG-АТ к односпиральной ДНК могут выявляться как у здоровых лиц, так и при различных заболеваниях, связанных с В-клеточной активацией, включая инфекции, хронические воспалительные заболевания.

Пациенты с СКВ способны к продукции повышенного количества АТ-ДНК и синтезу подклассов АТ-ДНК, которые отличаются от имеющихся в нормальном иммунном репертуаре. Установлено, что АТ-ДНК, коррелирующие с активностью СКВ в целом и ВГН в частности, относятся к IgG, являются комплементфиксирующими и имеют высокую авидность к двуспиральной ДНК. Такие АТ обычно связывают как двуспиральную, так и односпиральную ДНК, только малая часть их связывает изолированно двуспиральную ДНК. Патогенные АТ-ДНК не имеют широкой низкоавидной полиреактивности, характерной для IgM АТ-ДНК из нормального иммунного репертуара. У больных с ВГН показано также наличие ДНК-анти-ДНК ИК в структурах клубочков, что дает основание некоторым исследователям считать депозицию подобных ИК одним из центральных факторов патогенеза ренальных повреждений. Интимные механизмы локализации АТ к ДНК в структурах клубочка неясны. Предполагается возможность как сочетанного (одновременного или последовательного), так и изолированного вовлечения различных типов аккумуляции ИК, включая депозицию преформированных ИК и образование их in situ.

АТ к растворимым антигенам

тканевых рибонуклеопротеинов

У 25–30% больных СКВ выявляются АТ к растворимым антигенам тканевых рибонуклеопротеинов — Ro (SS-A) и La (SS-B). Важным представляется тот факт, что наличие в циркуляции Ro (SS-A) и La (SS-B) ауто-АТ ассоциировано с развитием волчанки новорожденных.

Антифосфолипидные антитела (афат) представляют гетерогенную группу ауто-АТ, выявляемых в сыворотке крови пациентов с различными системными заболеваниями соединительной ткани (прежде всего, с СКВ), лимфопролиферативными заболеваниями (парапротеинемические гемобластозы, острый и хронический лимфолейкозы), инфекциями (сифилис, СПИД, бореллиоз Lyme, инфекции, связанные с вирусом Эпштейна — Барр), а также при хроническом применении некоторых лекарственных препаратов (хлорпромазин, новокаинамид, гидралазин, фенитоин). Наличие этих ауто-АT в сыворотке крови ассоциировано с рекуррентными артериальными и/или венозными тромбозами, повторными самопроизвольными абортами, тромбоцитопенией, неврологическими и другими нарушениями, что объединено собирательным термином «антифосфолипидный синдром». АФАТ, включающие волчаночный антикоагулянт, АТ к кардиолипину и АТ, ответственные за образование

ложноположительных реакций на сифилис, выявляются при СКВ с частотой от 7 до 86%.
Антитела к антигенам цитоплазмы

нейтрофилов (ANCA)

В патогенезе СКВ, протекающей с развитием поражения артерий малого калибра, определенное место отводится образованию ауто-АТ к ANCA с последующим развитием медиированного нейтрофилами повреждения эндотелиальных клеток. Понятием ANCA объединяют ауто-АТ, специфичные по отношению к протеинам, находящимся внутри цитоплазматических гранул нейтрофильных гранулоцитов и лизосом моноцитов. Роль АNCA при СКВ рассматривается как неоднозначная. По данным ряда авторов, АNCA выявляются у 16–22% больных СКВ и ассоциированы

с наличием венозных тромбозов, серозитов и livedo reticularis. Полагают, что некоторые из типов ANCA

были ассоциированы с определенными активными клиническими проявлениями заболевания.

Циркулирующие иммунные

комплексы (цик)

Гиперпродукцию ЦИК, отмечаемую при СКВ, связывают с избыточной реактивностью В-клеток. Данные многочисленных исследований, характеризующих уровни ЦИК в зависимости от активности заболевания, противоречивы, что может быть обусловлено использованием различных методик, неоднородностью обследованных контингентов. Отсутствие корреляций между уровнями ЦИК и активностью заболевания, выявляемое рядом исследователей, не позволяет отрицать роль ИК в патогенезе СКВ, а скорее указывает на значимость не столько уровней ИК, сколько их свойств, определяющих патогенность и тропность к тканям. При СКВ выявляются многообразные нарушения систем клиренса ИК. В удалении ИК из циркуляции важную роль играют эритроциты, связывающие комплемент-фиксированные ИК с помощью CR1 (C3b/C4b)-рецепторов. Способность каждого эритроцита связывать ИК коррелирует с плотностью поверхностных CR1-рецепторов. Эта связь, вовлекающая как комплементарные, так и Fc-рецепторы ИК, является обратимой. Скорость обратной реакции определяется свойствами ИК. В тканях могут депонироваться только не связанные ИК. Снятие ИК с эритроцита фиксированными тканевыми фагоцитами происходит путем дезактивации описанных связей. Элиминация ИК, не способных к фиксации с CR1-рецепторами эритроцитов, осуществляется путем Fc-рецепторного макрофагального клиренса. У больных СКВ отмечено снижение уровней CR1, выраженность чего соответствует степени активности заболевания. При тяжелом течении СКВ также наблюдаются глубокие дефекты комплемент-зависимого и Fc-зависимого клиренса. Некоторые исследователи считают последние нарушения генетически детерминированными, хотя в других сообщениях такая связь отрицается. Больные с ВГН, имеют обычно более низкие уровни СН50, C1q, С4 и С3, чем пациенты с СКВ без поражения почек. В ряде исследований с серийными измерениями параметров комплемента показано, что уровни комплемента часто возрастают по мере клинического улучшения СКВ и снижаются при обострениях заболевания. Больные с активной СКВ обычно имеют повышенный катаболизм и увеличенный синтез С3, С4.


ЛИТЕРАТУРА


  1. Bigler S., Lopez-Trascasa M., Potlukova E. et al. (2008)

Antinucleosome antibodies as a marker of active proliferative lupus

nephritis Amer. J. Kidney Dis. 51: 624–629.

  1. L e e Y . H . , O t a F . , K im- H o w a r d X . e t a l . (2007) APRIL

p o l ymo r p h i sm a n d s y s t emi c l u p u s e r y t h ema t o s u s s u s c e p t i b i l i t y

Rheumatology., 46: 1274–1276.

  1. Ardoin S.P., Pisetsky D.S. (2008) Developments in the scientific

understanding of lupus. Arthr. Res. Ther., 10: 218–226.

  1. Bihl G.R., Petri M., Fine D.M. (2006) Kidney biopsy in lupus

nephritis: look before you leap. Nephrol. Dial. Transplant., 21: 1749–

1752.

5. Hill J.S., Delahousse M., Nochy D. et al. (2005) Class IV-S

versus class IV-G lupus nephritis: clinical and morphologic differences

suggesting different pathogenesis. Kidney Int., 68: 2288–2297.

  1. Sestak A.L., Nath S.K., Sawalha A.H., Harley J.B. (2008)

Current status of lupus genetics. Arthr. Res. Ther., 9: 210–219.

6.Ferraccioli G. (2008) Renal interstitial cells, proteinuria and

progression of lupus nephritis: new frontiers for old factors. Lupus., 17:

533–540.

7. Marks S.D., Williams S.J., Tullus K.J., Sebrie N.J. (2008)

Glomerular expression of monocyte chemoattractant protein-1 is

predictive of poor renal prognosis in pediatric lupus nephritis. Nephrol.

Dial. Transplant., 23: 3521–3526.

8. Hansen A., Hiepe F., Dorner T. (2007) Developments in lupus

2006 Arthr. Res. Ther., 9: 215–225.

9. Horwi t z D.A. ( 2 0 0 8 ) Re g u l a t o r y T c e l l s i n systemic l u p u s

erythematosus: past, present and future. Arthr. Res. Ther., 10: 226–

235.

10. Adalid-Peralta L., Mathian A., Tran T. et al. (2008) Leucocytes

and the kidney contribute to interstitial inflammation in lupus nephritis.

Kidney Int., 73: 172–180.

11.Muller S. (2008) Pathogenic anti-nucleosome antibodies. Lupus.,

17: 431–436.