prosdo.ru 1
Наследственные и мультифакториальные болезни человека



С генетической точки зрения все болезни в зависимости от их развития можно разделить на три группы: наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью и ненаследственные болезни.

Наследственные болезни подразделяются на генные и хромосомные. Генные болезни – разнородные по клиническим проявлениям групп заболеваний, обусловленные мутациями на генном уровне. Генные болезни наследуются в соответствии с тремя основными типами наследования: аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, и сцепленным с полом доминантным\рецессивным. Хромосомные болезни – большая группа врождённых наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врождёнными пороками развития. В медицине сокращенно называют ВПР. Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными и полигенными. Такая классификация существовала до завершения программы геном. Практически, моногенных болезней, как таковых, не существует. Обязательно есть гены-триггеры, гены предрасположенности и т.д. Для реализации этих заболеваний недостаточно соответствующей генетической конституции индивида. Нужен ещё фактор или комплекс факторов среды, запускающих формирование мутантного фенотипа. ( аллельное\неаллельное) взаимодействие генов. Причина разновидностей одного гена – мутации. В зависимости от характера изменения генетического аппарата клеток, выделяют геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом, хромосомные мутации, где изменяется структура хромосом.

( хромосомные мутации, при которых нарушается структура хромосом, и генные болезни, при которых происходит изменение структуры молекулы ДНК. )

В результате работы, проведенной в программе геном, ученые установили, что самыми важными и характерными мутациями являются однонуклеотидные замены, хотя раньше считали, что это полинуклеотидные или другие замены. На самом деле, для изменения работы гена достаточно изменения одного нуклеотида. У человека описано несколько видов генных мутаций, обуславливающих развитие наследственных болезней:


Замена нуклеотидов, не приводящая к сдвигу рамки считывания ( миссенс-мутация)

Вставка нуклеотидов, приводящая к сдвигу рамки считывания

Удвоение нуклеотида

Делеция нуклеотида

Любая из этих мутаций приводит к развитию болезни. К 1996 году было насчитано более 3.5 тысяч наследственных болезней.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Принципиально, звенья патогенеза генных болезней может представить следующим образом:

Мутантный аллель –> патологический первичный продукт –> цепь последующих биохимических процессов в клетке\органах\организме .

На основе первичного эффекта мутантного аллеля развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, проявляющийся в различных фенотипических эффектах, или клинической картине. Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в первичных звегньях. Для многих болезней главным звеном патогенеза является клетка, т.е. мутантный аллель не имеет место, имеет место патологический продукт, но клетка пытается не выпускать этот продукт далее. Если этот процесс подавляется, то заболевание не развивается, но как правило этого не происходит. Клеточный уровень патогенеза означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, характерные для конкретной назологической формы болезни. Клетка как бы не выпускает из себя патологические явления, а принимает удаот первичного патологического эффекта гена. ( если рак на клеточном уровне обнаружен, то вероятность излеченичя – 100%, если рак перешел в ткань, то исход трагический)

Болезни обмена веществ

Они подразделяются на наследственные дефекты обмена углеводов, аминокислот, жиров, нуклеиновых кислот. Патологические процессы при болезнях накопления развертываются в связи с нарушением активности ферментов лизосом. Так, накопление в клетках, а затем в основном межклеточном веществе гликозоаминогликанов ( мукополисахариды) приводит к развитию тяжелейшего заболевания муковисцидоза. Существует масса похожих заболеваний.


Большую группу генных болезней с выясненным биохимическим дефектом составляют энзимопатии ( старое название фермента). Болезни обмена веществ, связанные с уменьшением, или полным подавлением активности фермента.

Для наследственных энзимопатий, не смотря на их общее образование, имеют признаки. 1. Наследственные ферментопатии клинически проявляются только у гомозигот.

2. У гетерозигот носителей мутантного фермента может быть только снижена.

3. У гетерозигот недостаточная активность фермента может быть обнаружена путем непосредственного определения активности фермента или по измененному количеству метаболита.

4. Болезни обмена веществ наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу.

5. Утрата активности ферментов приводит к блокаде на пути превращения одного вещества в другое. Накапливающиеся при этом вещества могут сами обладать токсическим эффектом, или оказывать токсическое действие.

Примером болезни, связанной с нарушением углеводного обмена, является галактоземия ( распространенное заболевание) . Развитие этого заболевания связано с недостаточностью или полной потерей активности фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, катализирующей один из этапов превращения галактозы в глюкозу. Заболевание развивается после рождения, когда с молоком начинает поступать лактоза. Клиническим проявлением заболевания является понос, рвота, желтуха, нарастающая потеря веса, позднее развивается умственная отсталость. Лечение осуществляется только с помощью диеты, исключающей молочный сахар.

Самую большую группу наследственных болезней обмена составляет нарушение обмена аминокислот. Эти заболевания называются аминоацидопатями. У человека их порядка 60. Общим признаком служит рН в кислую сторону и выведение соответствующих аминокислот или продуктов их метаболитов с мочой. К наиболее распространённым болезням относятся фенилкетонурия, тирозинэмия, альбинизм и аукаптонурия. Эти болезни в человеческом организме связаны между собой общими путями обмена соответствующих аминокислот. ( в наших родильных домах при рождении определяют только 2 наследственные болезни, фенилкетонурия, гиподинуклеоз, а в США определяют 14 болезней, и определение этих болезней – важная часть профилактики )

Фенилкетонурия – болезнь, которая клинически была описана только в 1934 году. Спустя 19 лет, удалось установить её причину – недостаточность активности фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Частота фенилкетонурии среди европеоидных популяций составляет 1/10000. После завершения программы геном, вопрос об европеоидных популяций совершенно изменился. Программа геном, определяющая геном русских людей, выяснила, что ни одного монгольского у нас нет, более того, волжские булгары и даже чуваши не содержат генов монголов, а содержат их башкиры. Поэтому, определение геномов современных популяций перепишет историю. + еще открытие, евреи, палестинцы, ливийцы, арабы и сирийцы имеют одного предка, и их геном совпадает на 99%.

В результате дефекта фермента, превращение фенилаланина в тирозин, вместо тирозина образуется токсическая фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой. Токсическое действие высоких концентраций фенилаланила, атакже продуктов его превращений лежит, в первую очередь, в основе развития болезни. Это ведет к нарушению последующих звеньев биохимической цепи реакций, в ходе которых должны образовываться такие важные соединения, как адреналин, норадреналин и меланин. Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели жизни, если он находится на грудном вскармливании, развиваются симптомы болезни: повышенная возбудимость, судорожные эпилептические припадки, позже разивается умственная отсталость, уменьшение окраски волос, кожи, радужной оболочки глаза.

Биохимические аномалии могут привести к нарушению скоординированности функций клеток на молекулярном и надмолекулярном уровнях, поэтому, они могут затрагивать и струтктуру хромосом. Структура хромосом ( надмолекулярная), в условиях естественного и индуцированного мутагенеза, может нарушаться. Поэтому, хромосомные мутации лежат в основе хромосомных болезней. Хромосомные мутации, в результате которых нарушается структура хромосом, называются хромосомными аберрациями. Хромосомные мутации, связанные со структурными перестройками, подразделяются на две группы:


  1. Мутации, приводящие к избытку материала части хромосом ( дупликации и несбалансированные транслокации).

  2. Мутации, приводящие к недостатку части генетического материала по данной хромосоме ( делеции, дефишенси, транслокации)

Необходимым условием возникновения структурной хромосомной перестройки любого типа является нарушение порядка расположения нуклеотидов. У человека известны транслокационные синдромы: Дауна, Патау, Эдвардса. Синдром Дауна самый распространенный, причины две – изменения 23 хромосомы.

В последнее время в отдельную группу выделены синдромы, обусловленные незначительными делециями или дупликацияии. Большинство таких синдромов встречается редко: 1/100000. Отнсительно часто встречается синдром кошачьего крика: делеция 5 хромосомы ( 1 /45). Характеризуется малым весом, гиперцелоризмом, микроцефалией, лунообразным лицом, косоглазием и своеобразным плачем, напоминающем мяуканье кошки. Потеря хромосомы более губительна, нежели удвоение, и чаще приводят к преждевременным абортам, хотя, продолжительность жизни таких больных относительно невелика. Смерть наступает от выраженных нарушений деятельности всех органов.

В результате расхождения хромосом во время гаметогенеза, и на первых этапах дробления зиготы, могут развиваться заболевания, связанные с изменением числа хромосом в клетках.

Клинически, хромосомные болезни выражаются множественными ВПР, более выражены аномалии возникают при нарушении числа крупных хромосом. По моносомии, или полисиомии по A B C группам хромосом приводит к смерти на первых стадиях развития. Из полных моносомий, совместимых с жизнью, известна нехватка Х-хромосомы, синдром Шерешевского-Тернера ( кариотип 45 Х0 ) Полные моносомии описаны по большинству хромосом.

Трисомия по 13 хромосоме ( синдром Патау). Встречается в 1/6000 случаев. Соотношение полов 1/1. При данном синдроме характерны следующие проявления: скошенный лоб, расщелина верхнего нёба, микроофтальмия ( узкие глазные щели), полидактилия ( 6 пальцев), башенный вытянутый череп, низкорасположенные ушные раковины, маленький нос, плоская спина. У таких детей пороки сердца и мочеполовой системы. Понятно, что такие дети не выживают.

Синдром Дауна

Впервые цитологическую описал Ле-Жен в 1959 году. Частота встречаемости очень высока: 1-2 /1000 случаев. Существует 3 формы развития. У 93% больных причина – трисомия по 21 хромосоме. У 5% транслокация 21 хромосомы, и у 2% мозаицизм ( каждая клетка имеет разный состав хромосом). Клинический диагноз не вызывает затруднений и может быть поставлен при рождении. Дети рождаются в срок, масса тела при рождении нормальная. Основные признаки остаются и у взрослых людей: умственная осталость, микроцефалия, деформированные уши, толстые губы, утолщенный язык, косоглазие, монголоидный разрез глаз, избыток кожи на шее, разболтанность суставов, поперечные линии ладони, обезъянья складка. Среди аномалий внутренних органов: пороки сердца, гипоплозии ( уменьшение) почек, стеноз пищевода и 12-перстной кишки.

Трисомии по другим хромосомам встречаются довольно редко.

В организме в целом, взаимосвязь патогенетических процессов проявляется на клеточном, молекулярном, и органном уровнях. Патологический процесс, запущенный первичным продуктом мутантного аллеля, приобретает целостность межаллельными закономерными вариациями. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих разных условиях, зависит от генотипа организма, генов-модификаторов и условий среды. Влияние патологических мутаций начинает реализовываться в разные периоды отногенеза, от нейродегенеративного синдрома до хореи Гентигтона. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно ( до 25% от всех). В допубертатном возрасте - 45%. Еще 20% проявляется в пубертатном периоде. И лишь 10% моногенных болезней развивается в возрасте старше 20 лет. Результат действия патологической мутации – фенотипичиеский эффект, может быть прежде всего летальностью на ранних стадиях развития зародыша, до имплантации. Если развитие эмбриона с патологической генной мутацией не останавливается на ранних стадиях, то фенотипические эффекты, в зависимости от вовлеченного гена и характера мутации, формируются в различных вариантах, это ВПР ( внутренние пороки развития) , нарушение обмена веществ, и смешанные эффекты.


Болезни с наследственной предрасположенностью.

Наиболее обширная группа наследственной патологии, весьма многообразна по назологическим формам. Это и сердечно-сосудистые, нервные, психические, кожные, и т.д. Клиническая картина имеет широкий полиморфизм. Все это обусловлено вовлечением многих генов ( полигенные системы) и сложным взаимодействием их с факторами среды. Поэтому, их иногда называют мультифакториальные болезни. В их число входят: некоторые формы сахарного диабета, глаукома, ишимеческая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, ревматизм и т.д. Наиболее встречающаяся – ИБС ( ишимическая болезнь сердца) как заболевание принята только в 1962 – это острое и хроническое заболевание сердца, возникающее вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью, в связи с патологическим процессом в системе коронарных артерий. Частота ИБС зависит от возраста и пола. Заболеваемость ИБС на 1000 населения в возрасте 40-49 лет составляет 3% у мужчин, и 0.4% у женщин, т.е. мужчины заболевают в этом возрасте в 7 раз чаще. ( средняя продолжительность жизни мужчины в России 58 лет). Причина ИБС прежде всего – нездоровый образ жизни, табакокурение, алкоголь, нерациональное питание и т.д. В возрасте 50-59 лет соотношение меняется, мужчины заболевают ИБС только в 5 раз больше, а к 70 годам соотношение становится 1/1. Общая заболеваемость ИБС по России в возрасте 50 лет – 13%. Генетически детерменированный фактор риска по ЭБС: пол пациента, тип телосложения, объем талии, строение коронарных сосудов, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови, нарушение липидного обмена, нарушения свертывемости крови, артериальная гипертенизия и сахарный диабет. Средовые факторы: курение, несбалансированная диета, малоподвижный образ жизни, воздействие отрицательных психологических и психосоциальных факторов.

Сахарный диабет – мультифакториальное заболевание. В результате процессов обмена сахароза гидролизуется на глюкозу и фруктозу. Оттуда глюкоза поступает в клетки. Инсулин, содержащийся в крови, приводит к тому, что глюкоза проникает внутрь клетки. В противном случае повышенный уровень глюкозы вызывает диабетическую кому и смерть. Этиология и патогенез обусловлены как генетическими, так и внешними факторами. Внешние факторы : вирусные инфекции ( краснуха, ветряная оспа, паротит ( свинка) , частые ангины и пневмонии) и интоксикации. Факторы риска – атеросклероз, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, несбалансированное питание, малоподвижный образ жизни. Факты, накопленные в настоящее время медицинской генетикой, показывают многообразие соотносительной роли наследственности и среды, и развитие разных видов патологии. Поэтому, будущим врачам необходимы знания различных факторов и механизмов возникновения заболевания, для того чтобы осуществить своевременную диагностику и профилактику.гнгн